 |
|
Наследственность и факторы внешней среды вовлечены в патогенез рака толстой кишки.
РТК относящийся к категории наследственных включает » себя семейный неполипозный РТК (синдром Линча), а также рак, возникший из наследственных аденоматозных и гамартомных полипов. Больные с наследственными болезнями составляют среди всех заболевающих РТК всего лишь 6%. Неполипозный семейный РТК имеет 2 разновидности ( тип "а» — рак возникает только в толстой кишке и тип "в» — одновременно могут возникнуть опухоли в эндометрии или желудке, или в мозгу, или в молочной железе или мочеполовой системе. В 66% случаев семейный рак возникает по типу "а». Возраст заболевших на 20 лет меньше, чем у больных спорадическим РТК. В 56% наследственные раковые опухоли обнаруживаются в проксимальной части толстого кишечника, при спорадическом раке — в 39%. Пятилетняя выживаемость у больных с типом "а"» — 58%, с типом "в» 12%. Обычно больные этой формой рака имеют родственников с подобной патологией не менее чем в двух генерациях. У 70% больных выявляются мутации MMR генов -hMSH2 и hMLHI. В норме эти гены кодируют репарацию непарных оснований ДНК (mismatch repair). Семейный аденоматозный полипоз характеризуется появлением сотен и тысяч полипов (каждый менее 1 см с ножкой или без нее) по всему толстому кишечнику. Полипы появляются в возрасте 25 лет, диагностируются у тридцатилетних, рак выявляется у 36-летних, к 42 годам обнаруживаются другие наследственные изменения — остеомы нижней челюсти, гиперпигментация сетчатки, полипы желудка.
Синдромы Туркота и Гарднеране имеют различий по клинике изменений в толстой кишке с вышеописанной картиной семейного "аденоматозного» полипоза. Различия лишь в том, что при синдроме Туркота могут быть еще опухоли мозга, а при синдроме Гарднера большее разнообразие других новообразований помимо изменений в кишечнике (десмоиды, опухоли щитовидной железы, надпочечников, печени, желчных протоков). Риск РТК у таких больных- 100%. Ген ответственный за это заболевание идентифицирован в длинном плече 5-ой хромосомы -АРС (ген аденоматозного полипоза ободочной кишки). К наследственным гамартомным полипозам относят также синдромПейтца-Джегерса, ювенильный полипоз, множественный синдром гамартом, нейрофиброматоз.
К самым большим достижениям фундаментальной науки в рассматриваемой области следует отнести идентификацию генетических изменений при спорадическом (не наследственном) раке толстой кишки, которая дала возможность приступить к разработке генной терапии этого заболевания во многих онкологических центрах и научно-исследовательских лабораториях крупнейших фармацевтических компаний. Впервые модель колоректального канцерогенеза была представлена в литературе Vogelstein et.al. в 1988 году. В последующем эта модель подверглась уточнениям и сейчас признается, что она правильно аккумулирует генетические изменения и спорно описывает последовательность этих изменений. Модель колоректального канцерогенеза и мишени генной терапии представлены ниже.
Ген АРС (аденоматозного полипоза кишки) расположен в длинном плече 5 хромосомы, он ответственен за развитие тысяч аденом у больных семейным полипозом). Мутация этого гена у будущих больных спорадическим ненаследственным РТК ведет к гиперпролиферации нормального эпителия. (Это начало РТК). Цитогенетическим выражением мутации этого гена является потеря аллели в 5-ой хромосоме. При упомянутом наследственном РТК потеря аллели в 5-ой хромосоме не наблюдается никогда, при спорадическом ненаследственном РТК она отмечается у 30% больных. Образование ранних аденом — второй этап в развитии РТК, связывают с мутированным колоректальным раковым геном ( МСС) и метилированием ДНК. Ген МСС расположен в 5 хромосоме, он играет важную роль в передаче сигнальной трансдукции (его значение при РТК пока лишь является предположением).
Метилирование ДНК необходимо для регуляции экспрессии генов и важно для метаболизма цитозин нуклеотидов. В ДНК клеток аденом содержится меньше метильных групп, чем в клетках нормальной слизистой. Гипометилирование по современным представлениям дополняет клеточную генетическую нестабильность.
Переход ранних аденом в промежуточные обусловлен генами ras. Трансформирующие гены семейства ras расположены в коротком плече 12 хромосомы (K-ras) и хромосоме l(N-ras). Мутации этих генов обнаруживаются у 45% больных РТК. При аденомах размером менее 1 см мутации гена встречаются у 10% больных, при размерах более 1 см — у 50%. Мутации характеризуются подменой аминокислот в 12,13 и 61 позициях структуры гена, что приводит к расстройствам трансдукции. Ras гены связаны с внутренней поверхностью клеточной мембраны и гидролизом нуклеотидов гуанина (превращением трифосфатов в дифосфаты). Потеря аллели в 18 хромосоме отмечается у 70% больных РТК и 50% больных с поздними аденомами. Потерянная аллель обычно содержит ген DCC (D от слова deleted- потерянный, СС — рак ободочной кишки). DCC — это супрессорный ген, белок которого поверхностный гликопротеин, ответственен за процессы клеточной адгезии. Снижение экспрессии гена DCC ведет к рассеиванию опухолевых клеток. DCC определяется при раке без метастазов, и его экспрессии нет при метастатических формах.
Мутациями гена Р объясняются делеции в 17 хромосоме. Аминокислотные подмены в результате мутации наблюдаются в 5פ позициях структуры гена. Супрессорный ген Р㫍 тормозит клеточную прогрессию и трансформацию. Данные о значении гиперэкспрессии Р при РТК противоречивы. Уточняется тип мутации Р㫍, который ответственен за снятие сдерживающего контроля пролиферации.
Замещение или подавление трансформированных мутированных генов ras, MCC, Р восстановление гена DCC и т.д. -таковы вполне достижимые цели будущего лечения РТК. Экспериментальные разработки ведутся весьма энергично.ЗАПИСЬ НА КОНСУЛЬТАЦИЮ >>>
СПЕЦИАЛИЗИРОВАННАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ ПОМОЩЬ www.OncoClinic.com
Рубрику подготовил Игорь Петрович Костюк
|
