|
Рационализм химиотерапии для адъювантного использования при раке толстой кишки базировался: а) на представлениях о системности болезни (раз есть метастазы в регионарных л/у, существует большая вероятность и микрометастазов в других органах);б) при малой опухолевой массе х/терапия (даже не очень активная) может оказаться полезной; в) на материалах экспериментов, в которых клиническая ситуация моделировалась.
 |
|
Поскольку главный препарат для лечения диссеминированных больных -фторурацил, он и применялся в больших рандомизированных исследованиях. К сожалению, результаты в отношении улучшения выживаемости были полностью отрицательными, даже когда в исследования включались лишь больные со стадиями Dukes В2 и Dukes С1 и С2. Не удалось изменить выживаемости больных и от комбинации фторурацила и семустина.
Первые благоприятные результаты от адъювантной терапии опубликованы в 1990 году. 1166 больных были рандомизированы на 3 группы (контроль, противотуберкулезная вакцина БЦЖ и химиотерапия по схеме MOF (семустин, винкристин и фторурацил). Оказалось, что безрецидивное течение наблюдалось в группе MOF в 58%, в контроле 51%, а 5-летняя выживаемость была соответственно в 67 и 59%). Эта разница была статистически достоверна. К 7 годам наблюдения сохраняется разница в процентах безрецидивного течения, но сглаживается разница в выживаемости. В группе с применением БЦЖ отчетливых результатов не получено.
Учитывая данные об опасности возникновения у адъювантно леченных больных лейкозов в связи с длительным применением семустина, международный консенсус онкологов не рекомендовал этот режим. По данным Boice и соавторов риск развития лейкозов от применения этого производного нитрозомочевины увеличивается в 12,4 раза.
Интересна эпопея с адъювантным применением левамизола. Этот антигельминтный препарат (декарис), как оказалось, стимулирует и восстанавливает функцию макрофагов и Т-лимфоцитов после иммуносупрессии.
Совершенно не реальные цифры выживаемости были в работе Verhaegen. На 60 больных в нерандомизированном исследовании после 39 месяцев наблюдения оказалось, что выжило 64% больных, получавших левамизол и 26% только оперированных.
Затем последовали проверочные исследования в EORTC и Западной кооперативной группе США. Результаты были абсолютно отрицательными.
Казалось, что интерес к левамизолу упадет. Однако, вновь на относительно небольшом материале — 141 больном В и С колоректального рака проведено рандомизированое исследование, в котором сравнивалась пятилетняя выживаемость в контроле, в группе, где больные получали один фторурацил и в группе, где применялся фторурацил+левамизол. 5 лет прожило в контроле 48% больных, в группе с фторурацилом — 56% и в группе с фторурацилом и левамизолом — 68%.
В исследовании, проведенном на большом материале — 408 больных, было подтверждено, что комбинация левамизола и фторурацила уменьшает частоту рецидивов по сравнению с контролем. Выживаемость достоверно улучшилась лишь при стадии Dukes С.
Окончательное мнение среди онкологов-проктологов и химиотерапевтов по поводу ценности профилактического применения фторурацила и левамизола сложилось после публикации итогов межгруппового международного исследования (Moertel). В группе больных со стадией С летальность сократилась на 33%, а частота рецидивов на 41% по сравнению с контролем.
Итак, для адъювантной терапии рака ободочной кишки в стадии С (с вовлечением в опухолевый процесс регионарных лимфоузлов) следующий режим применения фторурацила и левамизола признается стандартным: левамизол 50 мг х 3 раза в день внутрь, 3 дня, каждые 4 недели; фторурацил 450 мг/м2 внутривенно 5 дней, затем с 28 дня один раз в неделю. Лечение проводится в течение года после операции.
Конкурирует с тандемом фторурацил+левамизол комбинация фторурацил+лейковорин. Подробнее о механизме усиления эффекта фторурацила лейковорином будет сказано ниже. Сейчас лишь остановимся на результатах адъювантного применения этой комбинации.
В 4-х крупных рандомизированных исследованиях в Европе, США и Канаде был доказан выигрыш в выживаемости и безрецидивном течении после применения фторурацила и лейковорина. Разница с контролем по выживаемости составила от 5 до 14%, а по безрецидивному течению от 9 до 15%. Во всех исследованиях эта разница была достоверной.
Следующая комбинация признана стандартной для адъювантной терапии рака ободочной кишки в В и С стадиях:
фторурацил 370 мг/м2 внутривенно 1ס дни,
лейковорин 370 мг/м2 внутривенно 1ס дни.
Каждые 28 дней, 6 месяцев после операции.
Известен также режим портального введения митомицина С 10 мг/м2 + фторурацил 500 мг/м2 в сутки в течение 7 дней инфузионно. После 8-летнего наблюдения риск рецидива болезни сокращается на 21%, а риск смерти на 26% по сравнению с чистохирургической группой — исследование осуществлено на 533 больных.
Известно что рецидивы рака после операций чаще возникают в прямой кишке, нежели в ободочной. Поэтому рутинно и в рандомизированных исследованиях применялось послеоперационное облучение таза. Хотя при этом действительно удавалось снизить частоту местных рецидивов, выживаемость больных была не выше, чем в контрольной группе.
В крупных рандомизированных исследованиях была отработана современная стратегия адъювантного лечения. Гастроинтестинальная исследовательская группа в США осуществила рандомизированное исследование на 277 послеоперационных больных раком прямой кишки в стадиях В и С. Больные были разделены на 4 группы: контроль, облучение таза (40 gy), фторурацил+семустин в течение 18 месяцев, облучение+ фторурацил+семустин. После 10 лет наблюдений статистически достоверной оказалась лишь разница в результатах контроля и группы, где комбинировалось облучение и химиотерапия. Безрецидивное течение было соответственно в 45% и 65%, выживаемость 26% и 45%.
В исследованиях северной онкологической группы США (NCCTG) были показаны преимущества комбинации послеоперационного облучения и химиотерапии (фторурацил+семустин) по сравнению с одним облучением (45gy). В исследование включено 240 больных раком прямой кишки в стадиях В и С. Больные наблюдались 7 лет. Безрецидивное течение отмечалось в комбинированной группе в 63%, в чисто лучевой — в 42%, 5 лет прожили соответственно 58% и 47%.
Далее было завершено большое кооперированное исследование, в котором сравнивалось комбинированное адъювантное действие семустина, фторурацила и облучения в одной группе и фторурацила и облучения в другой. Четырехлетние результаты без применения семустина оказались достоверно лучше. На 9% выше выживаемость. После этого исследования, с учетом уже упоминаемого лейкомогенного эффекта, семустин был из программ адъювантной терапии колоректального рака исключен.
Методические модификации применения фторурацила были осуществлены в Гастроинтестинальной Исследовательской Группе США. 210 больных ректальным раком В и С стадий были разделены на две группы после радикальной операции:
1) облучение (50gy)+фтopypaцил 500 мг/м2 3 дня во время 1-ой и 5-ой недель облучения; 2) облучение (50 gy)+ фторурацил на протяжении облучения 225 мг/м2 в сутки, инфузионно. После 46 месяцев наблюдения и безрецидивное течение и выживаемость были на 10% выше в группе с продленной инфузией фторурацила, нежели в группе со струйным введением этого препарата (безрецидивное течение 63% и 53%, выживаемость 70% и 60%).
Продленное введение фторурацила вместе с послеоперационным облучением считается лучшим методом адъювантной терапии ректального рака.
Все о химиотерапии на специализированном сайте www.chemotherapy.ru
Запись на эндоскопическое исследование по телефону +7 921 643 27 92
О работе нашей онкологической клиники читайте на сайте www.oncoclinic.ru
Запись на консультацию по телефону… |
