|
Наследственный неполипозный рак толстой кишки является наиболее частой формой колоректального рака, обусловленного наследственной предрасположенностью. По различным данным на его долю приходится около 5–10% всех форм колоректального рака. Он характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования предрасположенности, возникновением заболевания, преимущественно, в молодом возрасте, склонностью к поражению правых отделов толстой кишки и развитию первичномножественных злокачественных новообразований.
Материалы и методы. Исследование выполнено на материале регистра раковых семей, включающем сведения о 2320 семьях с одиночными (230) и множественными (174) аденомами толстой кишки, раком толстой кишки (1458), множественными злокачественными опухолями (407). В качестве контроля использованы скорригированые на возраст популяционные частоты рака толстой кишки, молочной железы, органов репродуктивной системы, первично-множественных и других злокачественных новообразований.
Результаты и обсуждение. Среди 279 (12%) наследственно отягощенных семей, в которых были выявлены 3 и более злокачественных новообразований, общепринятым критериям наследственного неполипозного рака толстой кишки соответствовали 47 (2,0%) семей. В этих семьях среди родственников первой степени родства отмечено накопление не только рака толстой кишки (36,6–20,5%) и первично-множественных опухолей (6,3–8,2%), но также рака тела матки (2,1–9,7%), молочной железы (2,1–6,6%), яичников (1,7%), желудка (5,3%) и других злокачественных новообразований (3,2–8,9%). Достаточно высокое накопление опухолей установлено и среди родственников второй степени родства. Рак толстой кишки диагностирован в 20,6–18,3%, первично-множественных опухолей — в 6,0%, рак тела матки — в 0,9–14,2%, молочной железы — в 0,9–9,7%, яичников — в 0,9–2,5%, желудка — в 0,9–4,9% случаев. Следует учитывать распространенность в популяции рака толстой кишки 0,18±0,1%, первично-множественных опухолей — 0,004±0,07%, остальных анализируемых новообразований — 0,21±0,1%, 0,67±0,1%, 0,09±0,1% и 0,1±0,07% соответственно.
У 11 из 17 (64,7%) обследованных родственников первой степени родства выявлена различная патология, в том числе рак толстой кишки — у 6 (35, 3%), множественные опухоли — у 1 (5, 9%), аденомы толстой кишки — у 3 (17,6%), опухоли других локализаций — у 1 больного. Высокий процент выявления злокачественных опухолей среди родственников в наследственно отягощенных семьях обусловливает необходимость проведения в них скрининга с целью выявления «раннего» рака и его вторичной профилактики.
Следовательно, частота опухолей среди родственников больных различными клиническими формами рака толстой кишки и первично-множественных опухолей значительно превышает частоту опухолей в популяции. Среди родственников первой степени родства при раке молочной железы — в 3–9 раз чаще, чем в популяции (синдромы Lynch I и Lynch II). При раке тела матки частота опухолей среди родственников больных превышает популяционные частоты в 10–46 раз, при раке толстой кишки — в 113–200 раз, при первично-множественных опухолях — в 1500–2000 раз чаще.
С целью поиска устойчивых генетических маркеров наследственной предрасположенности к наследственному неполипозному раку толстой кишки (ННРТК) исследованы мутации в hMSH2 и hMLH1 генах в 11 семьях с синдромом Lynch, семь из которых соответствовали амстердамским критериям ННРТК, а в 4 семьях наблюдалось накопление рака толстой кишки и эндометрия в нескольких поколениях, но они не удовлетворяли полному набору строгих критериев классификации (Maliaka Y.K. et. al.,1996).
Выявлены 6 различных новых мутаций генов hMSH2 и hMLH1, ответственных за контроль ошибок репарации ДНК: 4 в hMSH2 и 2 в hMLH1. Примечательно, что 3 из обнаруженных нами мутаций представляют собой замену одной пары основания в динуклеотиде CpG. В семьях с мутациями в hMSH2 или MLH1 генах были обнаружены 31 случай РТК, 7 случаев рака эндометрия и 2 случая рака желудка. Рак эндометрия и желудка наблюдали в 3 семьях с мутациями в hMSH2 и в 2 семьях — в hMLH1. Это свидетельствует о том, что опухоли этих органов могут быть вызваны дефектами в любом из указанных генов. Пять опухолей (рак молочной желе-зы /3/, рак легкого и лимфосаркома) развились в органах, которые не являются мишенями для ННРТК. Эти опухоли могут встречаться как случайное совпадение или представлять менее частые и до сих пор незамеченные проявления ННРТК. Вместе с тем нельзя исключить, что существуют другие локусы, мутации которых могут также вызывать предрасположенность к раку толстой кишки.
Таким образом, далеко не ясны корреляции между выявленными мутациями и отдельными фенотипами. Есть надежда, что установление более точного спектра мутаций для каждой из наблюдаемых клинических форм наследственного неполипозного рака толстой кишки приведет к разработке новых скрининговых тестов. Установление факта наличия мутаций открывает новые возможности для выявления носителей среди родственников больных, что должно привести к улучшению медико-генетического консультирования и селективного скрининга носителей дефектного гена.
Доклад (Заседание Московского Онкологического Общества № 515; тема Клиническая онкогенетика)
Авторы: Белев Н.Ф., Самотыя Е.Е., Корчагина Е.Л. (Институт онкологии республики Молдова, РОНЦ им. Н.Н. Блохина)
По материалам Вестника Московского Онкологического Общества, № 2, февраль 2005г |
